■ 쿠싱 증후군 ■
만성적인 당류코르티코이드 과잉상태는 쿠싱증후군(만성 부신피질 기능항진증)이라고 하는 특이한 임상상태를 초래한다. 이의 가장 많은 원인은 외부에서 장기적으로 당류 코르티코이드를 투여한 경우, 즉 의인성(iatrogenic) 쿠싱증후군이며, 자연 발생적인 쿠싱증후군의 원인으로는 뇌하수체 선종에서의 부신피질 자극호르몬 과다분비에 따른 부신피질 증식증(adrinal hyperplasia), 부신종양(선종 또는 암), 부신 및 뇌사수체 이외의 조직에서 기인한 종양에 의한 부신피질 자극호르몬의 과잉분비가 일어나는 이소성 부신피질 자극호르몬 증후군(ectopic ACTH syndrome)등이 있다.
쿠싱은 최초로 “동체비대, 고혈압, 피로 쇠약감, 무월경, 다모증, 복부의 자색 선조, 부종, 당뇨병, 골다공증 그리고 뇌하수체 호염기성 종양을 특징으로 하는 증후군이다” 라고 기술하였다. 그 후 이러한 증후군의 발생이 증가함에 따라서 아래와 같이 분류하고 있다.
부신증식(adrenal hyperplasia)
부신종양(adrenal neoplasia)
의인성쿠싱(iatrogenic neoplasia)
뇌하수체 부신 자극호르몬(ACTH)과다분비에 의한 2차적 부신 증식
① 뇌사수체-시상하부의 기능장애
② 뇌하수체 ACTH-분비미세 혹은 대선종
선종
당류 코르티코이드의 장기 복용
ACTH혹은 CRH분비 비내분비성종양[폐 소세포암, 흉선암, 췌장 소도종양, 카르시노이드, 갑상선 수질암 크롬친화성 종양과 관련 신경절 종양]에 의한 2차적 부신증식부신 결절성 증식
암
ACTH의 장기복용
1. 分類 및 病理
쿠싱증후군은 크게 부신피질 자극호르몬 의존성과 부신피질 자극호르몬 비의존성으로 나눌 수 있다. 부신피질 자극호르몬 의존성 쿠싱증후군에는 쿠싱병과 이소성 부신피질 자극호르몬 증후군이 포함되는데, 이 경우에는 부신피질 자극호르몬의 만성적 과다 분비에 따라 부신피질 망상대와 섬망대의 증식이 있고 이에 따라 당류 코르티코이드와 부신 안드로겐의 분비가 증가한다. 부신피질 자극호르몬 비의존성 쿠싱증후군은 자율적으로 당류 코르티코이드를 생산하는 부신선종(adenoma)이나 선암(adenocarcinoma)에 의하며 이 경우 뇌하수체 부신피질 자극호르몬 분비는 억제되어 있다.
1) 쿠싱병
쿠싱병은 자연적으로 발생하는 쿠싱증후군의 원인중 가장 흔한 질환으로 전체의 약 60-70%를 차지한다. 여자에서 남자보다 흔하며 20-40세에 주로 나타난다.
양측 부신에 미만성 부신피질 증식을 관찰할 수 있는데, 무게는 정상의 8-10g에서 12-24g으로 중등도로 증가하고, 망상대와 섬망대가 고루 증식하며 피질의 비후를 보인다. 쿠싱병 환자의 약 90% 이상에서 뇌하수체 선종을 발견할 수 있는데, 말단거대증을 일으키는 성장 호르몬 분비종양이나 프로락틴 분비종양보다 크기가 훨씬 작아서, 이중 80-90%가 직경 10mm이하의 미세선종이며, 이중 50%는 직경이 5mm이하이다. 그러나 소수의 환자(10%)는 10mm이상의 직경을 가진 큰 종양이며, 이들은 흔히 터어키안의 한계를 넘어 침습하는 성질을 나타낸다. 극히 드물게 뇌하수체 암도 보고되어 있다.
미세선종은 뇌하수체 내에 국한되어 있으나, 캡슐은 없으며 압박된 주변 뇌하수체 세포들로 둘러싸여 있다. 보통 현미경으로 보면, 과립이 풍부한 호염기성 세포들이 동양배열을 하고 있다. 병리학적으로 쿠싱병을 일으키는 뇌하수체 선종은 일반적으로 호염기성 선종인 것으로 알려져 있으나 면역세포 화학적 방법에 의하면 부신피질자극 호르몬, 베타 엔도르핀이나 베타 리포트로핀 등을 증명할 수 있다. 큰 종양인 경우, 때때로 혐색소성 선종이 있을 수 있다. 이들도 면역세포화학적 방법을 이용하여 부신피질 자극호르몬 및 관련 펩티드를 가지고 있음을 관찰할 수 있는데 부신피질 자극호르몬을 분비하는 선종은 특징적으로 쿠르크 변성을 보이며, 이는 만성적 고코티솔 혈증때 나타나는 코르티코트로프 핵주위의 히알린 변성을 지칭한다. 이것을 전자현미경으로 보면, 약 7mm직경의 미소필라멘트가 핵주위에 다발로 뭉쳐있는 모습을 보인다.
2) 부신 종양 및 결절성 증식증
부신선종 및 선암은 쿠싱증후군의 15-30%를 차지하며, 둘다 쿠싱병에서와 마찬가지로 여자에서 남자보다 흔하다.
부신피질 증식증의 약 20%는 결절성 증식의 조직소견을 보이는데, 이의 병태생리는 아직까지 정확히 밝혀지지 않았다. 대부분의 경우 뇌하수체에서의 부신피질 자극호르몬 과잉분비에 의한 것으로 생각되고 있으며, 덱사메타손의 억제되는 등, 부신피질자극 호르몬에 의존성을 보이나, 때로는 억제되지 않는 부신의 자율성을 일부 관찰할 수 있어, 부신피질 증식증과 부신 선종의 중간형 같은 태도를 나타낸다. 부신은 커지며, 결절이 크면 상당한 크기가 될 수 있다. 결절은 보통 여러 개이며, 결절사이의 피질도 비후되어 있다. 결절은 노란색으로 조직학적으로는 섬망대(zona fasciculata)의 투명세포와 유사한 세포로 되어 있다.
부신선종은 캡슐에 싸여있고, 직경 1-6cm의 10-70gm의 작은 종양이 보통이다. 현미경적으로는 섬망대의 투명세포가 주이며, 망상대의 치밀한 세포도 관찰된다.
부신의 암은 100만명에 2명의 꼴로 매년 발생하는 드문 병이며, 75%는 성인에서 발병한다. 부신암은 대부분 100g이 넘는 큰 종양으로 때로는 수 kg에 달하기도 한다. 캡슐이 있고 혈관이 풍부하며, 종양내의 괴사, 출혈, 낭종성 변성 등을 흔히 보인다. 조직학적으로는 상당한 세포의 다양성을 나타내어, 때로는 양성 종양처럼 보일 때도 있다. 혈관, 캡슐, 및 주위 조직뿐 아니라, 간과 폐에 혈행성 전이를 일으킨다.
3) 이소성 부신피질 자극 호르몬 증후군
이소성 부신피질 자극호르몬 증후군은 쿠싱증후군의 약 15%정도를 차지한다고 하나 우리나라의 경우에는 그 발생빈도가 낮은 듯하다. 이소성 부신피질 자극호르몬 증후군에 의한 쿠싱증후군의 경우 전형적인 임상증상을 잘 나타내지 않으며 이에 따라 진단에 어려움이 있는데 아마도 이것이 우리나라에서 이소성 부신피질 자극 호르몬 증후군이 드물게 기록된 이유인 것이다. 이소성 부신피질자극 호르몬 증후군은 특히 폐의 소세포암(small cell carcinoma)에서 흔히 발생하여 약 50%를 차지하며, 이 종양의 0.5-2%에서 이소성 부신피질 자극 호르몬 증후군으로 나타난다고 한다. 이외 흉선상피암, 췌장소도 종양, 폐, 췌장, 난소 등의 카르시노이드, 갑성선 수질암 및 크롬친화성 세포종등에서 보고되어 있다. 이소성 부신피질 자극 호르몬 증후군은 남자에서 3:1로 여자보다 흔한데, 이는 폐의 소세포암이 남자에서 많기 때문이다. 연령도 비슷한 이유로 40-60대에 더 많이 발생하고 있다.
4) 소아의 쿠싱증후군
어린이 쿠싱증후군에서는 부신암이 51%로 많은 것이 특징이며, 여자에서 남자보다 더 흔한데 1-8세에 가장 자주 발생한다. 10세 이후에는 남녀별 발생율은 비슷해진다.
2. 臨床所見
쿠싱증후군 환자에서 자주 나타나는 임상증상 및 검사소견 중, 비만증이 가장 흔한 증상으로 체중증가가 제일 먼저 나타난다. 전형적인 것은 중심성 비만증으로 주로 얼굴, 목, 가슴과 배 등에 지방축적이 나타난다. 얼굴의 지방축적은 달모양 얼굴(moon face)로 75%에서 나타나며, 안면 피부의 다혈증(plethora)과 함께 쿠싱증후군의 전형적인 얼굴 모습을 구성한다. 목부위의 지방축적은 들소의 목과 그 모양이 비슷하다고 하여 buffalo hump로 표현되며, 중심부위의 지방축적과는 대조적으로 팔, 다리에는 살이 찌지 않고 때때로 심한 근육위축을 보이기도 한다. 이러한 지방 분포의 변화는 다른 질병이 같이 있어 체중의 증가를 일으킬 수 없는 경우에도 관찰된다.
코티솔 과잉은 표피와 결합조직의 위축을 가져옴으로써 피부의 변화를 초래하는데, 특징적으로 피부가 얇아지며 약한 외상에도 멍이 잘 들고, 상처의 치유도 늦다. 임신선보다 더 넓고 색이 짙은 자색 선조(purple striae)가 복부와 유방, 엉덩이, 허벅지 등에 나타나며, 약 50-70%에서 관찰된다. 점막과 피부의 진균 감염이 흔하며, 이에는 어루러기, 손톱이나 발톱의 진균증과 구강의 칸디다증(candidiasis)등이 포함된다. 부신피질자극 호르몬의 과다분비가 있으나, 아디슨병 같은 색소침착은 이소성 부신피질 자극호르몬 증후군과 같이 극히 높은 농도를 나타낼 경우가 아니면 드물다.
부신 안드로겐의 과잉생산은 여성환자에서 조모증(hirsutism), 생식선기능장애, 여드름, 지루(seborrhea) 등을 유발하나, 남성화가 일어나는 경우는 드물다. 고혈압은 75%에서 나타나며, 고혈압 및 죽상경화에 의한 합병증이 쿠싱증후군에 의한 사망의 40%를 차지하게 된다고 한다. 당뇨병은 약 10%에서 합병하며, 골다공증은 대부분 있어서, 이에 따른 병적골절이 16-22%에서 나타나고, 요통도 약 반수에서 나타난다. 정신적 장애는 약 40%에서 나타나는데, 수면장애와 쾌감이 비교적 흔하고, 약간의 불안, 우울, 집중력 감퇴 드잉 경한 것으로부터 심한 우울증이나 조증, 정신분열증 등의 주요 정신병까지 다양한 정신장애가 합병될 수 있다. 저칼륨혈증에 의한 근무력증은 60%정도에서 나타난다.
쿠싱 증후군의 臨床狀
외국보고
국내보고
月顔(안면다혈증)
90
64
동체 비만
85
93
당 불내인성
85
고혈압
80
78
성기능 저하증(여성:월경불순, 남성:성욕감퇴)
75
골다공증
65
자색선조, 출혈성소인
60
66
근력 감소증
65
다모증(여성에서)
70
53
설종양
55
buffalo hump
55
42
여드름
55
背部痛, 筋肉痛
50
정신 변화
45
다뇨, 다음
30
44
척추 후굴증
25
신결석
20
적혈구 증다증
20
3. 診斷
일단 쿠싱증후군의 존재가 확인된 이후에는 쿠싱병, 부신선종, 부신암, 이소성 부신피질 자극 호르몬 증후군 등 원인질환의 감별이 필요하다. 이와 같은 감별진단에 가장 중요한 검사법으로는 고용량 덱사메타슨 억제검사와 혈장 부신피질자극 호르몬의 측정이다.
※ 고용량 덱사메타손 억제검사
2mg의 덱사메타손을 6시간 간격으로 2일간 투여하며, 24시간 요중 17수산화 코티코스테로이드 혹은 유리 코티솔 배설량을 측정한다. 쿠싱병 환자의 경우 덱사메타손 투여후 17수산화 코티코스테로이드와 유리 코티솔의 배설이 기저 농도의 반이하로 감소하며 이소성 부신피질 자극 호르몬 증후군이나 부신선종 및 부신암의 경우에는 억제되지 않는다. 그러나 최근 간헐적으로 코티솔을 생산하는 쿠싱증후군의 예와 1일 8mg의 덱사메타손에는 억제되지 않으나 더 많은 용량(32mg)에 억제되는 쿠싱병 등이 보고되고 있으며, 본 교실에서 수집한 쿠싱병 환자의 약 반수에서 약 8mg의 덱사메타손에 의하여 17수산화 코티코스테로이드의 요중배설이 억제되지 않아 이 방법의 한계성을 보여주고 있다.
ACTH과다분비에 의한 부신증식증의 치료
뇌하수 ACTH 분비감소
A.미세선종의 경접혈골 절제
B.방사능 조사
C.시상하부 세로토닌 길항제:사이프로 햅티딘, 발프로에이트
부신피질성 코르티솔 분비의 감소
A.양측 부신제거술
B.내과적 부신제거(메티라폰, 미토탄, 아미노구루테치미드, 케토코나졸)
※ 감별 진단
쿠싱 증후군과 감별진단해야 할 상대는 비만증, 만성 알콜중독, 우울증 및 급성질환이다. 쿠싱증후군에서 심한 비만은 적고, 외인성 비만은 지방분포가 전신성이다. 비만환자에서 부신피질 검사에서 소변 스테로이드 배설양은 정상 혹은 경한 상승을 보이나, 혈중 코르티솔치는 정상이고 일중 병중도 정상이다.
만성 알콜 중독과 우울증 환자에서는 스테로이드 분비에 이상을 보이고 요중 코르티솔과 17-수산화 코르티코스테로이드의 경한 증가가 있다. 코르티솔의 일중변동이 소실되고, 덱사메타손에 억제되지 않는다. 알콜 중독에서와 달리 우울증에서는 쿠싱 증후군의 임상 증상은 보이지 않는다. 알코올을 중단하고 우울증이 호전되면 스테로이드 검사 소견은 정상으로 돌아온다. 인슐린 유발 저혈당에 대한 정상 코르티솔 반응은 쿠싱 증후군 환자와의 감별점이 될 수 있다.
급성 질환에서 덱사메타손으로 억제되지 않는 코르티솔의 증가를 볼 수 있다. 통증과 고열 등의 주요 스트레스는 ACTH의 정상 조절을 저해시킨다.
※ 방사선 진단
부신의 방사선 진단에 가장 좋은 방법은 복부 전산화단층 촬영이며, 과거의 정맥 조영술같은 침습적 방법을 대치하고 있다. 전산화 단층에서 부신 종양이 발견되지 않는 경우 I-iodocholesterol을 이용한 부신 스캔을 실시할 수 있고, 이러한 방법은 부신 종양의 위치 결정과 양측성 부신증식증을 감별에 유용하다.
뇌하수체 ACTH의 과다분비가 의심되는 환자에서는 MRI를 시행한다. 이러한 방법으로도 미세선종을 찾지 못할 경우가 있고 반대로 정상 뇌하수체 구조의 변이로 위양성 종양이 나타날 수 있다.
4. 治療
1) 쿠싱병
① 뇌하수체 수술
뇌하수체의 미세선종에 의한 쿠싱병의 경우, 뇌하수체에 있는 병소를 외과적으로 절제하되 정상 뇌하수체 기능을 유지할 수 있도록 하는 것이 치료의 목표가 된다. 현재 접형골경유법에 의한 뇌하수체 미세수술이 가장 좋은 치료법으로 알려져 있는데, 이 방법이 성공적으로 시행될 경우, 다른 호르몬의 이상이나 넬슨 증후군 등을 유발하지 않고 안전하게 근원적인 치료를 할 수 있다. 그러나 여기에는 이와 같은 수술에 능숙한 외과의의 존재가 가장 중요하며, 치료 실패나 범뇌하수체 기능저하증, 뇌척수액비루(CSF rhinorrhea)나 뇌막염 등을 유발할 수 있다는 위험이 있어서 깊은 고려가 필요하게 된다. 타이렐, 하아디 등은 뇌하수체 미세수술에 의해 90%의 쿠싱병 환자를 근치할 수 있다고 처음 보고하였지만, 그 후의 대부분의 결과는 잘 선택된 환자에서 약 75% 정도의 치료효과를 보고하고 있다. 수술에 의한 치료 결과는 뇌하수체 선종의 크기가 클 때에는 좋지 않으며 이 경우 뇌하수체 기능저하증의 위험이 더욱 커진다.
② 방사선 치료
뇌하수체에 대한 방사선 치료법으로는 종래의 메가볼트 X-선 조사와 최근 개발된 양자선(proton beam) 등의 중입자 조사가 있으며, 메가볼트 X-선 치료는 주로 뇌하수체 미세수술 후에도 쿠싱병이 지속되는 경우, 성공적인 뇌하수체 미세수술후 재발된 경우, 양측 부신절제술후 넬슨 증후군을 예방하기 위하여 사용된다. 방사선 치료의 휴유중으로는 뇌하수체 기능저하증과 드물게는 시신경교차, 4,5번 뇌신경에 대한 손상으로 실명과 안구 운동마비가 올 수 있다.
③ 양측 부신절제술
쿠싱병에서의 여러 가지 임상소견은 부신에서의 코티솔 분비과다에 의하므로 뇌하수체 미세술이 개발되기 이전에는 양측 부신절제를 시행하여 고코티솔혈증을 없애주는 방법이 일반적으로 시행되어 왔다. 한편 뇌하수체 미세술의 성공률이 높지 않은 경우나 코티솔 분비과다에 의한 증상이 너무 심할 경우에는 아직도 이 방법에 의한 치료가 시행된다. 양측 부신절제술의 후유증으로는 수술에 의한 만성 부신피질 기능저하증과, 넬슨 증후군이 있다. 넬슨 증후군은 양측 부신절제술을 받은 환자의 15내지 30%에서 발생하는데 수술후 뇌하수체의 부신피질 자극 호르몬 분비종양이 커지는 것으로, 이의 증상으로는 피부의 심한 색소침착이 가장 특징적이고, 그밖에 시신경교차에 대한 압박이나 해면정맥동 침범, 뇌하수체졸증등이 나타날 수 있다.
④ 내과적 치료
소수의 환자에서 씨프로헵타딘이나 브로모크립틴과 같은 약물에 의하여 부신피질 자극 호르몬 분비를 감소할 수 있으며, 이외 부신피질에 직접 작용하는 약물들 미토탠, 메티라폰, 아미노글루테티미드, 케토코나졸등이 시도된 적이 있다. 그러나 현재 이들 방법이 쿠싱병의 일차적 치료법으로 권유되지는 않는다.
2) 부신선종
부신선종의 경우 일측성 부신절제술에 의해 성공적으로 치유될 수 있으며 예후 또한 매우 좋다. 수술 도중이나 수술 후 만성적인 코티솔 과잉분비에 의해 위축된 반대측 부신의 기능이 회복될 때까지 당류코르티코이드의 보충을 필요로 한다.
3) 부신암
부신암은 흔히 고코티솔혈증에 의한 증후의 발현이 늦어, 진행된 후 발견되는 경우가 많아 수술은 대부분 성공적이지 못하며, 내과적 치료를 하게 되는 경우가 많다. 미토탠이 최선의 치료약으로 1일 6-12g을 3-4회에 분복하게 된다. 이러한 경우 환자의 80%에서 설사, 오심, 구토, 쇠약감 등의 부작용이 나타나므로, 용량을 자주 조정할 필요가 있다. 그러나, 결국 약 70%의 환자에서 이 약물에 의하여 스테로이드 생산의 감소를 가져오며, 30% 정도에서는 종양의 크기가 감소를 일으킨다. 미토탠에 반응하지 않는 환자에서는 메티라폰이나 아미노글루테티미드를 사용할 수 있다. 방사선 치료나 일반적인 화학요법은 아직 뚜렷한 효과를 보이지 않고 있다.
4) 이소성 부신피질 자극 호르몬 증후군
흉선종, 기관지 카르시노이드, 크롬친화성 세포종과 같은 양성 종양에 의한 이소성 부신피질자극 호르몬 증후군의 경우에는 수술에 의한 종양제거로 치료를 기대할 수 있다. 그러나 전이성 악성종양에 의한 대부분의 이소성 부신피질 자극 호르몬 증후군의 경우에는 치료목표를 스테로이드 과잉 생태의 교정에 두어야 한다. 심한 저칼륨혈증이 있는 경우, 댜량의 칼륨을 보총하고 스테로놀락톤을 투여하여 염류코르티코이드의 작용을 억제한다. 스테로이드 합성을 억제하는 메티라폰이나 아미노글루테티미드 등의 약물이 유용하게 사용될 수 있으며, 그밖에 미토탠의 사용이나 양측 부신절제술 등이 고려될 수 있다.
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