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1장. Connections between Agrochemicals and Pharmaceutics
(David E. Wedge and N. Dwight Camper)
Abstract
흔히 식물과 미생물 방어체계의 작동으로 인하여 항생제, 종양억제제, 제초제 및 살충제가 생산되어진다. 과거에는 이차대사 산물은 중요시 여겨지지 않았으나, 최근에 동물과 미생물 에 대한 식물의 방어체계로서 생기는 화학적인 물질이 주로 이차대사 산물인 것으로 여겨지고 있다. 즉 식물과 그들의 병원체사이의 생물학적인 반응을 통해 새로운 천연물질이 일관되게 제공된다. 이들 화합물은 모두 pharmacokinetics나 pharmacodynamics와 같은 기본적인 약물 규칙을 따르고 또한 이러한 화합물들은 세포생물학적인 반응을 하고 나아가 생체를 조절하게 된다. 제약회사들은 생물학적․ 환경적 요인을 조절하여 새로운 약물개발에 주력하고 있는데 이들의 성공은 식물이든 동물이든 적용범위에 무관하게 약물학적인 기전과 독성여부를 확실하게 밝혀야만 할 것이다.
1.1 Introduction
직․간접적으로 사람을 포함한 동물과 미생물들은 식품소재로 식물을 이용한다. 즉 초식동물과 병원체에 대한 방어체계는 식물의 진화를 통해서 가능하게 된다. 또한 식물은 같은 종사이에서도, 태양(자외선), 물 및 영양분에 대하여 경쟁해야만 한다. 동물 또한 미생물과 약탈자에 대한 방어전략이 개발되어 있다 (예 ; weapons, armor, thanatosis, deimatic behavior, aposematism, 날개, 독소와 방어물질 증가)
식물의 방어(움직일 수 없기 때문에 자체 방어체계를 가짐)예;
1) 잎의 재생
2) 물리적인 방어체계 (가시, 이삭, 가시털 등)
3)뿌리와 줄기껍질(소수성 표피층 존재)
4)곤충의 저작기능 마비 (resin, latex 존재)
5) 세포벽 생성(소화불능)
6) 이차대사 산물의 생성
-위와 유사한 방어체계가 곤충과 수생생물과 같은 무척추 동물에서 찾아짐
-동물의 독소분비 ; Monarch butterfly (Danaus plexippus), Poison dart frogs(Dendrobatidae) [Ref : Annu. Rev. Entomol 25, 447-477, 1980]
식물체 유래의 이차대사 산물의 기능; 아직 완전치 않음
-적자생존을 위한 화합물; 미생물과 초식 동물 방어
-경쟁식물에 대한 방어; allelopathic interaction
-재생산에 대한 도움; insect attractants
최근 천연물 유래의 약물개발 현황;
(식물체 유래의 plant protectants; 환경독성과 인체독성이 적다)
1) 1963년, R. L. Noble에 의하여 vincristine, vinblastine; cancer drug의 lead화합물
[Ref : J. of Natural Products 24, 173-178, 1961]
2) Pharmaceuticals;
-avermectin; anthelmintic(구충제)
-cyclosporin, FK-506; immunosuppressive(면역억제제)
-mevinolin, compactin; cholesterol-lowering
-taxol, camptothetic; anticancer
3) Agrochemical;
-azoxystrobin(β-methoxyacrylate); fungicide
-spinosad(tetracyclic macrolides); pesticides
1.2 General characteristics
천연물 유래의 화합물의 생리활성은 classical dose response relationship와 연관
예) 2, 4-D (2,4-dichlorophenoxyacetic acid)- 고농도;살충제 kg/ha
-저농도;성장촉진 증가
예)Indole 3-acetic acid-10-5～10-3 M ; 줄기의 성장증가, 뿌리감소
-10-11-10-10 ; 뿌리 성장 촉진
1.3 Pharmacokinetics
약물의 흡수, 분포, 생체내 변화 및 배설을 주로 연구하는 분야(약물의 혈중농도가 시간에 따라 변화하는 추이를 나타내는 것)
absorption → metabolism → distribution → compartmentalization
(activation, inactivation) → excretion
(biotransformation→detoxification, degradation)
ex) CCl4→→․CC3+Cl-
ex) acetaminophen→N-acetyl-P-benzoquinonimine+glutathione → excretion
GST
1.4 Pharmacodynamics
생체에 대한 약물의 생리학적 및 생화학적 작용과 그 작용기전 즉 약물에 대한 생체의 반응을 주로 연구하는 분야 (약물의 효능이 시간에 따라 달라짐)
Paul Ehrlich에 이해 제안; 1800년대 후반 비소화합물의 chemotherapy, receptor 존재(약물의 stereospecificity)
-분자구조의 변화는 W/O형(분배계수)
-Molecular fit
ex) Diphenylhydramine (항히스타민제)
ex) Dinitroaniline herbicides
[ Ref : Weed Sci 26, 527-530, 1978]
-세포막에 분포되는 약물과 호르몬 수용체;
cholinergic, nicotinic, muscarinic, α, β-adrenergic, benzodiazepines(항불안제), insulin family of receptor
-식물성 내인성호르몬: auxin, cytokinins
1.5 Direct-acting defense chemicals-mitotic inhibitors and DNA Protectants
최초 1963년 Vinca alkaoid
Cancer chemotherapy; antitubulin, antimutagenic, cancer preventive activity
resveratrol, ellagic acid, β-carotene, vit E
1) Colchicine :
-Isolation; autumn crocus (Colchicum autumnak), gloriosa lily( Gloriosa superba)로부터 분리된 tricyclic tropane alkaloid
-tubulin polymerization
-통풍과 akstjdmyelocytic leukemia
-치료농도가 독성 용량
-이를 포함한 유도체: mitotic inhibitor의 생화학적 분석 도구
2) Vinca alkaloids;
-작은 고둥으로부터 분리된 alkaloid 30종
-cell cycle specfic agents
3) Podophyllotoxin
Podophyllum pelta의 뿌리에서 분리
-처음에는 설사나 구충제
-1861년 Mandrake 국소적인 항암효과
-활성화합물; podophyllotoxin-신생암,
-etoposide, teniposide; topoisomerase II inhibitors
4) Camptothecin(CPT)
-aromatic planar alkaloids
-Camptotheca acuminata
[J. Am. Chem. Soc 88, 3888-3890]
-광범위한 항암활성을 나타내는 세포독성화합물
5) Paclitaxel
-Taxus brevifolia의 껍질
-Paclitaxel (Taxol, Bristol-Myers Squibb의 특허상품)
-taxane ring을 함유한 diterpenoid
-지난 10년간의 가장 성공적인 항암제(난치성 전이성 난소암, 흉부암) 중의 하나
-용해도, 양적공급의 문제
-lung→head→esophagal→bladder carcinomas
6) Ellagic aicd
-산딸기, 호도
-gallic acid lactone
[Ref; Carcinogenesis 12, 2227-2232, 1991]
-ellagic acid의 유도체
-수렴제, 지혈제, 항산화제, 항돌연변이제
-indole acetic aid의 regulator, 곤충방해제, 혈액응고제, 항암제
[Ref; Hortscience 26, 10-14, 1991; Tromb. Res 45, 153-163, 1987; J. Natl. Prod 45, 679-685, 1982]]
--potato disk assay
1.6 Indirect-acting defense chemical-fatty acid inhibitors and signal transduction
병원체에 대한 식물저항은 식물체의 다른 부위로 이전되는 감염부위에서 생성되는 내인성 signal molecule에 의해 전체적으로 유도됨
-jasmonate
-phytoalexin; flavonoid, alkaloid, terpenoid와 같은 저분자 물질 유도
[Ref; Proc. natl. acad USA 90, 7490-7494, 1993]
-Jasmonic acid; linolenic acid로부터 유래되는 C18 pentacyclic polyunsaturated fatty acid
-salicylic acid; 병원체 반응과 식물저항기전
-Acetylsalicylic acid(aspirin)
[Ref; Physiol Mol. Plant Patholo 33, 377-383, 1988]
1.7 New chemistries and modes of action
Strolilurins
Spinosyns
2장. Fractionation of plant derived compound
-Introduction
-Potential anticancer agents
-Potential cancer chemopreventive agents
-Conclusions
3장. Therapeutic potential of Plant derived compound
-Introduction
-The national cancer institute screening program
-Analysis of collecting
-Well collected families
-Poorly collected families
4장. Biodiversity conservation
-Natural products as pharmaceuticals
-Practical considerations for the natural approach
-The problem of biodiversity
-Why suriname?
-Project overview
-Biodiversity conservation
-Economic development
-DRug discovery
5장. Recent trends in the use of natural products and their derivatives as potenial pharmaceuticals
-The modification of plant growth regulatory agents
-EFforts directed toward synthesis of duclauxin
-Synthesis of three diterpene quinone pigments
6장. Discovery of antifungal agents from Natural sources
-Need for new antifungal drugs
-Discovery of antifungal natural products
-Targeting virunce factors to control disseminated fungal infections
-Siderophores
7장. Reactive quinones
-Affinity dependent reactions of reactive catechols at a model biological receptor
-Pyrroloquinoline quinone isomers
-catechins as a starting point in the development of antiviral agents
8장. Structure activity relationships of peroxide based artemisinin
-Neurotoxocity
-Mode of action
-Chemistry
-Quantitative structure activity relationships
-In vivo testing
9장. Naturally occurring antimutagenic and cytoprotective agents
-Focus on green tea
-Quantitative studies on green tea constituents in compatison with other known antioxidants in vitro assays
-Glabrene studies leading to a proposed underlying mechanism of cytoprotection
10장. Lobeline
-Ligand gated ion cannels
-Nicotinic acetylcholinergic receptors
-Beneficial effects and liabilities associated with nAChRs
-Pharmacological profile of lobeline
-NIcotinic pharmacophore models
-Geometric comparisons of lobeline and its analogs
11장. Thwarting resistance
-Biosynthesis
-Extraction, isolation and purification from Paw
-Structure elucidation strategies
-Biological activity
-Pesticidal properties
-Cytotoxic properties
-In vivo experiments
-Plasma membrane conformation
12장. A strategy for rapid identification of novel therapeutic leads from Panax ginseng
-Initial fractionation of microbial crude extract by countercurrent ch개matography
-Liquid chromatography-mass spectrometry
-Strategy for dereplication
-Rapid identification of known compound
-Identification of novel leads by high speed countercurrent chromatography fractionation
-Lead compounds
-Experiments
13장. Panax ginseng
-Botany, cultivation
-Chemistry analytics
-The standardization
-Pharmacology of the standardized panax ginseng extracts G115
-Pharmacokinetics and metabolism
-Toxicology
14장. Marine natural Products as lead to develop new drugs and insectcides
-Structure elucidation of new compounds
-Infectious disease;antimalarial studies
-Agrochemicals from marine compounds:insecticides
-Modification of marine natural products
15장. Commercialization of plant derived natural products as pharmaceuticals
-Natural product drug substance manufacture
-Validated analytical methodology
-Drug substance characteristics
-Raw materials
-Purification specifics
-Starting materials
-Manufacturing process controls
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