면역학 보고서
과민성반응 제II형
Type II Hypersensitivity
1. 과민성 반응의 일반적 고찰
생체가 항원에 접하면 개체 방어적인 면역반응이 생길 뿐 아니라 조직에 손상을 일으킬 수 있는 반응도 생길 수 있다. 외인성 항원들은 먼지, 화분, 음식물, 약물, 미생물 그리고 화학물질에서 유래한다. 외인성 항원에 대한 면역반응은 피부의 소양증과 같이 사소한 반응으로부터 기관지 천식과 같은 치명적 질병까지 여러 가지 형이 있다. 이런 반응들을 과민성 반응(hypersensitivity reaction)이라 칭하고, 이들은 체액성 면역기전 혹은 세포매개성 면역기전에 의하여 일어난다. 이들은 그 기전에 따라 1, 2, 3, 4의 네가지 형으로 분류한다. 각 형의 간단한 정의는 다음과 같다.
과민성 반응 제 1형 은 일명 아나필라시스형 과민성 반응이라고도 부르며 일정한 항원에 대하여 이미 감작된 개체 혹은 동물에 있어서 조직 비만세포 또는 호산구에 부착되어 있는 항체에 항원이 결합한 후 수분 이내에 일어나는 즉시형 면역반응이다.
과민성 반응 제 2 형은 세포나 조직성분의 표면에 존재하는 항원에 대한 항체에 의해 매개된다. 항원결정요소는 내인성일 수도, 세포표면에 흡수된 외인성 항원일 수도 있으며 반응은 이들 세포표면의 항원에 항체가 결합함으로써 일어난다.
과민성 반응 제 3 형은 면역복합체 매개성 과민성 반응이라고도 하며, 그 이름대로 면역복합체에 의해 매개되어 일어난다. 기전은 면역복합체가 보체계를 활성화하여 그로 인해 조직에 손상을 일으키는 것이다.
과민성 반응 제 4 형은 세포매개성 반응이라고도 하며, 특이하게 감작된 T 림프구에 의해 유발된다.
2. 과민성 반응 제 2 형의 일반적 특징
제 2 형 및 제 3 형의 과민성 반응은 모두 IgG 및 IgM 항체 중재에 의해 일어난다. 두 형의 큰 차이점은 제 2 형의 경우에는 관련되는 항체가 특정조직이나 세포에만 존재하는 항원에 결합하는데 반해, 제 3 형 과민성 반응은 모든 장기에 광범위하게 분포된 항원 또는 혈액 중에 존재하는 가용성 항원에 대한 항체가 관여한다. 따라서 제 2 형 반응에서는 손상이 어느 조직이나 세포에만 국한되지만 제 3 형 반응에서는 항원-항체 복합체가 침착된 장기라면 어디나 조직상해가 일어날 수 있다.
3. 조직상해 기전
제 2 형 과민성 반응은 세포표면항원이나 조직항원에 대한 항체가 보체계의 각 성분이나 각종 작동세포를 활성화시키고 표적세포를 상해하는 반응을 말한다. 항체는 보체의 고전적 경로 C1을 활성화시키는 반면 그 Fc 부분과 작동세포의 Fc 수용체와의 결합에 의하여 항체로 감작된 표적조직과 작동세포간에 가교를 만든다. 보체는 이와 같은 반응계에서 두가지로 작용한다. 그 중 하나는 보체의 고전적 세포용해경로의 활성화에 의한 항체감작세포의 용해이다. 이 경우 표적세포에 의해 C5b-C9가 침착되어 막공격 복합체가 형성된다. 또다른 하나의 기능은 고전적 및 증폭회로의 활성화로 형성된 C3b가 표적세포에 고착되고 C3전환효소에 의해서 C3 활성화가 일어나지만 그 사이에 티오에스테르(thioester) 결합이 분해되고 이어서 형성된 공유결합에 의해서 C3b는 표적세포에 고착된다. 한 인자와 다른 혈청효소에 의해서 C3b는 불활화되고, C3d가 표적에 공유결합한 상태가 된다. 세포표면상의 C3b와 C3d는 보체수용체를 가진 작동세포의 인식분자이다.
항체의 각 아강은 각각의 작동세포 및 보체계와 반응하는 능력이 다양하다. 이러한 차이는 여러 가지 Fc 수용체의 결합성 때문이다.
조직이나 미생물과 결합하고 있는 보체성분이나 IgG는 또 조리소(opsonin)로 작용하여 탐식세포의 조리소에 대한 작용을 활성화한다. 보체성분이나 IgG에 의한 조리소 작용은 탐식세포의 리소좀(lysosome) 활성을 증강시키고 반응성 산소중간 산물을 생산하여 병원체를 탐식, 소화, 파괴하는 탐식세포의 능력을 항진시킬 뿐 아니라 과민성 반응에 있어서 면역병리학적 조직상해도 야기시킨다.
그 밖의 보체성분 C5a는 과민성 반응 부위에 탐식세포를 동원한다. 피브린펩티드(fibrin peptide)나 LTB4, 림프구 및 비만세포 유래의 주화성 폴리펩티드는 각종 작동세포에 신호를 전달한다. 이와 같은 과정도 실은 염증반응의 진전에 있어서 이들 인자의 생리적 정상기능의 하나이다.
Fc 수용체 양성 작동세포와 탐식세포가 조직을 상해하는 기전은 이들 세포가 정상 생리작용으로 감염성 병원체를 처리하는 기능과 유사하다. 병원미생물은, 탐식세포계에 대한 저항성을 보이지 않는다면, 산소대사산물, 라디칼, 이온, 효소, pH의 변화, 기타 대사저해 인자와 협동작용으로 탐식세포에 의해 살균된다. 만약 감작표적이 탐식되기에 너무 큰 경우 탐식세포는 세포질내 과립이나 리소좀 내용물을 세포외로 방출하여 표적조직을 상해한다. 세포내용물을 방출하는 기전을 세포외배출(exocytosis)이라고 한다. 주혈흡충에 대한 호산구 반응 등에서는 이와 같은 세포외배출기전이 생체에 유리하게 작용하지만, 만약 숙주조직도 동시에 항체에 감작되어 있다면 같은 상해기전이 숙주조직에 대해서도 일어나기 때문에 생체에는 유해하게 된다. 항체는 또 K세포와 표적세포를 가교하여 과민성 반응을 유발한다. K세포는 세포질내 과립을 가진 대형 림프구로 고친화성 Fc 수용체를 매개로 감작항원과 결합한다. K세포에 의한 세포 상해성은 시험관내에서는 다수의 다른 세포계에 대해서 증명되지만 생체에서는 과민성 반응에 대한 상해 감수성이 표적세포별로 다르기 때문이다. 이와 같은 상해 감수성의 차이는 세포표면에 발현되어 있는 입자 항원의 양이나 표적세포 본래의 상해저항성차라고 부르는 요인에 의존한다. 예를 들면 적혈구는 한 개의 활성화 C5 전이효소 결합부위가 있기 때문에 응혈을 일으키지만 많은 골수세포를 상해하기 위해서는 많은 결합부위가 필요하다.
4. 혈구, 혈소판에 대한 반응
⑴ 부적합 수혈에 대한 반응
사람에서 적어도 20종의 혈액형이 알려져 있고, 200종 이상의 동종항원이 있다. 이들 혈액형은 적혈구 표면에 존재하는 항원을 규정하는 단일유전자의 지배를 받는다. 각 혈액형내에는 2개 또는 그 이상의 표현형이 있다. 예를 들면 ABO식 혈액형에는 4가지 표현형이 있다. 그리고 이들은 4개의 혈액형을 나타낸다. 특별한 혈액형을 가진 사람은 동종 혈액형 항원을 가지고 있는 적혈구를 가지고 있고 어느 경우에는 적혈구를 인식하여 항체를 생산한다. 항체생산은 이형 적혈구로 면역하지 않아도 자연적으로 생기는 경우와 동종세포로 감작시켰을 때에도 생산되는 경우가 있다. 어느 형의 혈액형 항원은 다른 형의 항원보다도 면역성이 높아 항체 생산도 항진된다. 부적합 수혈반응을 방지하기 위해서는 공혈자와 수혈자 간의 주요한 혈액형에 관해서 교차적합시험을 실시할 필요가 있다. 수혈할 때 주요한 혈액형으로는 ABO 혈액형과 Rh 혈액형이 있다.
항체를 가진 수혈자에 대응하는 항원을 가진 혈액을 수혈하면 즉시형 이형수혈반응이 발증된다. 반응의 중증도는 관여하는 항체의 클라스나 양에 의존하지만 ABO식 혈액형 항원에 대한 항체는 통상 IgM에 속하고 적혈구의 응집, 보체의 활성화, 혈관내 용혈의 원인이 된다. 이외의 혈액형 항원은 IgG 항체가 야기시키지만 적혈구 응집은 IgM 항체가 더 강하다. 중증반응인 경우에는 보체의 활성화에 의한 적혈구 파괴가 일어나지만 통상 IgG 항체로 감작된 적혈구는 간장이나 비장의 Fc 수용체 양성 세포에 의하여 제거된다. 적혈구 응집은 순환성 쇽을 일으키며, 적혈구 파괴산물은 신장에 급성 세뇨관 괴사를 초래한다. 항체를 보유하지 않은 감작 개체에게 이형 수혈을 한 경우 수일부터 수개월이 경과한 후 항체가 형성되어 이형 성분인 백혈구나 혈소판에 대한 이형수혈반응이 일어나며 빈혈과 황달이 일어난다. 적혈구 이외의 혈액성분인 백혈구나 혈소판에 대해서도 이형수혈반응이 일어나지만 통상 적혈구에 대한 반응과 비교하여 볼 때 심하지 않다.
⑵ 신생아 용혈성 질환
태아적혈구 항원에 감작된 모친이 IgG형 항체를 생산할 때 신생아 용혈성 질환(HDNB)이 발증된다. IgG 항체는 태반을 통과하여 태아 적혈구와 반응하여 이를 파괴시킨다. RhD 항원이 가장 많이 관여하는 항원이며 Rh- 모친이 Rh+의 태아 적혈구로 감작되기 위해서는 태아적혈구가 태반을 통해 역류하여 모친의 면역계에 인식될 필요가 있으며, 이와 같은 현상은 통상 분만시에 일어난다. 그러한 이유로 Rh 항원이 부적합한 첫아이는 대개 용혈성 질환이 일어나지 않는다. 그러나, 모친은 첫아이를 분만한 이후의 임신 때마다 Rh+ 태아 적혈구로 면역되기 때문에 그 이후의 아이들에게는 위험이 증가된다. Rh형 이외의 적혈구형에 대한 반응도 신생아 용혈성 빈혈을 일으키며, 그 빈도가 Rh 부적합 때와 같이 높은 적혈구형은 Kell의 K항원이다. K항원은 그 상대적 출현빈도도 낮고, K항원의 종류에 따라 항원성이 약한 것도 있어서 K항원 부적합의 발생은 Rh 부적합의 발생빈도보다는 낮다.
Rh 부적합에 의한 신생아 용혈성 질환의 발생이 예상되는 대상자 가운데 만일 부친과 모친의 ABO 식 혈액형이 다른 경우에는 신생아 황달의 발생빈도가 낮다는 사실은 주목할 만하다. 이러한 사실로부터 만약 Rh 부적합 모친과 태아 사이의 ABO 식 혈액형이 다르다면 모친의 ABO식 혈액형 자연항체가 미리 태아의 적혈구를 파괴하여 모친의 Rh 항체가 태아의 적혈구에 의해 감작되지 않도록 막을 것으로 생각해볼 수 있다. 따라서 신생아 용혈성 빈혈의 예방책으로 첫아이 출산 직후 항 RhD 항체를 모친에게 투여하여 미리 태아의 적혈구들을 파괴시켜 모친의 면역계에 의해 감작될 기회를 없애는 방법이 사용된다.
⑶ 자가면역성 용혈성 빈혈
적혈구성 항원에 대한 면역반응은 자가면역성 용혈성 빈혈의 경우에도 일어난다. 이 경우 환자는 자기의 적혈구에 대한 항체를 생산한다. 만약 환자가 쿰스 시험(Coomb's test) 양성인 경우, 자가면역성 용혈성 빈혈이 의심된다. 쿰스 시험법은 환자의 적혈구에 결합되어 있는 항체의 존재를 조사하는 것으로서 일반적으로 적혈구 표면에 흡착되어 있는 적혈구 항원에 대한 항체 또는 면역복합체의 존재를 검사하는 것이다. 쿰스 시험은 또한 부적합 수혈에 의해서 적혈구 표면에 결합되어 있는 항체나 신생아 용혈성 질환에 있어서 항체를 검출하기 위한 방법으로 사용된다.
⑷ 혈액성분에 대한 약제유발성 반응
약제는 적혈구나 혈소판 등의 혈액세포에 대해서 과민성 반응이나 자가면역반응을 유발시키며 세가지의 유발기전을 생각할 수 있다. 반응은 약제 그 자체 또는 그 대사산물에 대해 일어나지만 그 경우 반응을 유발하기 위해서는 약제와 그에 대한 항체의 존재가 필요하다. 발생빈도는 흔하지 않지만 용혈성 빈혈은 페니실린, 키니네, 설폰산아미드 등의 여러 약제를 투여한 후 발증된다고 보고되어 있다.
때때로 약제는 과민성 반응을 유발하며, α-메틸도파를 투여 받은 환자들의 경우 0.3%에서 적혈구에 대한 자가항체가 생산된다. 이와 같이 하여 생산된 항체는 용혈성 빈혈환자에서 보이는 온식 자가항체와 비슷하지만 약제투여를 중지하면 빠르게 증상이 개선된다.
⑸ 백혈구와 혈소판에 대한 반응
호중구나 림프구에 대한 자가항체도 때때로 보고되고 있다. ABO형 항원에 대한 항체와는 달리 호중구에 대한 자가항체는 장기 특이성이 있다.
SLE에서는 호중구 및 림프구에 대한 자가항체가 검출되지만 병인적 의의는 비교적 적다. 그 이유는 이들 세포는 결합된 항체를 세포표면으로부터 급속히 제거하기 때문이라 생각된다.
특발성 혈소판 감소증은 비장은 대식세포에 의하여 혈중의 혈소판이 급속히 제거되는 질환이지만, 환자의 약 70%에서는 혈소판에 대한 자가항체가 증명된다. 혈소판 제거기전은 비장 대식세포의 면역접착 수용체를 통하여 이루어진다. 특발성 혈소판 감소증은 여러 세균이나 바이러스 감염후에 발증하지만 SLE 등의 자가면역질환에 수반되어 일어나는 경우도 있다. SLE의 경우 혈소판 표면에서 카디오리핀에 대한 항체도 때때로 검출된다. 인지질에 대한 자가항체는 때때로 정맥혈전증이나 습관성 유산환자에서 검출된다.
5. 초급성 이식편 거부반응(hyperacute graft rejection)
초급성 이식편 거부반응은 이식을 받은 환자가 이식전에 이미 이식편에 대한 항체를 보유하고 있었던 경우에 나타나는 현상이다. 반응은 이식후 몇분 내지 48시간 이내에 일어나며 환자의 항체는 이식편의 세포에 발현되어 있는 항원에 대해서 즉시 반응을 일으킨다. 이와 같은 형의 가장 중증반응은 신장에서 발현되는 ABO식 혈액형 항원에 의해서 일어나지만 현재는 장기 제공자와 수용자 사이의 교차적합시험이 항상 행하여지기 때문에 거의 보고되지 않는다. 그외 조직항원, 예를 들면, MHC I 항원에 대한 기존의 항체도 이와 같은 형의 이식편 거부반응을 일으킨다. 이와 같은 항체는 과거의 수혈이나 이식 실패에 의해서 생겨난다. 이와 같은 초급성 거부도 장기제공자의 T세포와 수용자의 혈청을 이용한 교차적합성 시험을 행하여 수용자가 그와 같은 항체를 가지고 있지 않다는 것을 확인 후 실시하면 현저히 감소된다. 이 반응은 신장이식에서와 같이 혈관계를 문합하여 이식하는 이식편에서 관찰된다. 혈관문합후 1시간 이내에 고도의 호중구 침윤이 일어나고 이어서 사구체계 모세혈관의 심한 궤양과 출혈이 일어난다. 세동맥은 혈전으로 폐쇄되고 이식편은 불가역적 손상을 받게 된다. 주요한 작동세포는 호중구와 혈소판이며, Fc, C3b, C3d 수용체를 매개로 하여 항체 감작세포와 반응한다. 이들 세포들은 반응성 산소중간산물, 효소, eicosanoid, 혈관벽 주변의 활성아민을 방출한다. 이러한 것은 증가된 모세혈관투과성과 조직세포의 국소적 상해를 일으킨다.
6. 조직항원에 대한 반응
⑴ 기저막에 대한 반응
사구체 신염 환자의 상당수는 사구체 기저막의 당단백에 대한 항체를 보유하고 있다. 항체는 통상 IgG에 속하며 환자의 50% 이상에서 보체를 결합한다. 그러한 상태는 흔히 피브린 침착을 수반하는 심한 사구체 괴사이다. 폐출혈을 합병하는 형의 신염은 굿파스투어 증후군(Goodpasture's syndrome)으로 불려진다. 폐증상의 합병은 보통 일어나지 않는 경우가 많으나 폐와 신장상해의 합병은 이들 두 장기에 교차반응성의 자가항체가 존재하기 때문이라고 생각된다.
굿파스투어 증후군 동물모델로는 신독성혈청 신염(마스기 사구체 신염)이 알려져 있으며, 사구체 기저막에 대한 이종항체를 흰쥐나 토끼에 주사하였을 때 급성신염이 야기되는 것이다. 이종항체가 사구체 기저막에 침착된 후 이어 숙주에 형성되는 이종 면역글로불린에 항체가 계속 침착된다. 신염의 발증, 단백뇨의 출현빈도는 보체 의존성 또는 비의존성 기전으로 일어나며, 반응하는 호중구의 사구체로의 유주정도에 좌우된다. 이와 같은 병변은 이종의 사구체 기저막으로 동물을 면역시켜도 유도된다. 사구체 상피세포의 솔모양가장자리에 존재하는 단백에 대한 자가항체에 의해 발생하는 또다른 동물모델(하이만 신장염)은 사람의 막성 사구체 신염과 유사하다. 이 모델에서의 조직상해는 확실히 보체 의존성이라는 점이 특징적이며, 실험동물에서 보체를 제거하면 경감된다.
⑵ 중증 근무력증과 Lambert-Eaton 증후군
최근에 극심한 근력저하를 수반하는 중증 근무력증은 근세포막 아세틸콜린 수용체에 대한 항체에 의하여 유발된다는 것이 밝혀졌다. 아세틸콜린 수용체는 뉴론이 근육세포와 접촉하는 운동신경 종말판에 존재하지만 신경으로부터 근육에로의 자극전달은 신경말단에서 아세틸콜린의 분비가 일어나 이것이 신경근육간의 틈새를 통하여 근육섬유내로 침투함으로써 일어난다. 실험적으로 동물을 정제 아세틸콜린 수용체로 면역하면, 사람의 중증근무력증과 유사한 근력저하를 일으킬 수 있다. 이 실험으로 미루어 볼 때 사람의 중증 근무력증이 아세틸콜린 수용체에 대한 항체에 의하여 야기됨이 확실하다고 생각된다. 중증 근무력증 환자의 근육 병변부를 검색해 보면 아세틸콜린의 생산기구 및 신경자극에 의해 아세틸콜린을 분비하는 기구에는 아무런 장애가 없다는 것을 알 수 있다. 문제는 분비된 아세틸콜린이 근육의 탈분극을 일으키는 효과가 저하되어 있다는 것이다.
면역조직화학적인 방법으로 신경근 종말판을 조사하면 근육의 신경연접부 뒤 주름에 IgG, C3, C9가 침착되어 있음이 나타난다. 이 경우 IgG와 보체는 두가지로 작용한다고 생각된다. 그 하나는 아세틸콜린 수용체의 교체율의 증가이며, 다른 하나는 아세틸콜린 결합을 어느 정도 저지하여 근육의 탈분극을 저하시키는 것이다. 중증 근무력증 환자의 혈청을 실험동물에 주사하면 MEPPS(단일소포 내 아세틸콜린 함유량에 대해서 탈분극이 일어나는 양)의 크기가 감소된다고 알려졌다. 중증 근무력증의 신경종말판에는 세포침윤이 확실하지 않기 때문에 그 부위의 상해에는 작동세포가 관여하지 않는다고 생각된다. 중증 근무력증을 가진 모체로부터 얻은 아이에서 일과성 근력저하가 보이는 것도 태반을 경과할 수 있는 IgG 항체의 역할을 보여주는 증거이다.
이와 같은 조건에서 Lambert-Eaton 증후군은 뉴론에서 아세틸콜린의 방출결핍에 의해 근무력이 일어난다. 만약 생쥐에 환자의 혈청과 IgG를 부적합 수혈하면 자가항체를 매개로 하는 조건으로 될 것이다. 자가항원은 뉴론 그 자체에 존재하는 이온채널과 관련이 있지만 종말판에 대해서는 이온채널과 관련이 없다고 생각한다.
⑶ 세포성 항원에 대한 반응
많은 자가항체가 조직항원과 반응성을 보이지만 이들 항체가 생체내에서 실제적으로 조직을 상해하고 병변을 일으키는가 하는 점은 확실하지 않다. 갑상선의 마이크로좀-미세융모항원(갑상선 과산화효소)에 대한 항체를 이용하여 갑상선 상피에 대한 시험관내 항체 의존성 세포 상해반응을 검출하거나 당뇨병 환자의 혈청을 사용하여 췌도세포에 대한 세포상해성을 증명할 수 있다. 그러나, 자가면역성 T세포에 의하여 야기된다고 생각되고 있는 이들 조직상해에 이들 항체가 주요한 작용을 하는가는 분명하지 않다. 역으로 이들 자가항체는 조직이 파괴된 후 형성되어 방출되기 때문에 2차적으로 생산된다고 생각할 수도 있다. 자가면역질환에서 검출되는 많은 세포성 항원에 대한 자가항체는 세포질이나 세포내 소기관에 존재하는 세포내 분자에 대한 항체이다. 그럼에도 불구하고 이들 항원의 극미량이 세포표면에 발현되어 과민성 반응 제 2 형에 의한 조직상해의 강력한 표적항원으로 될 가능성이 있다. 어느 경우에는 자가항체는 세포표면의 수용체를 자극하여 세포의 생리적인 조절을 장해할 뿐 세포상해를 일으키지는 않는다.
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